Реакция трансплантат против хозяина: что это и чего ожидать

Лечение некоторых заболеваний требует трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), то есть «пересадки» кроветворных стволовых клеток. При этом возможна «пересадка» собственных ГСК, которые были заранее взяты у пациента в ходе лечения — аутологичная трансплантация (ауто-ТГСК), но в ряде случаев этот подход не представляется возможным. В таких случаях проводят аллогенную трансплантацию (алло-ТГСК), когда пациенту вводятся ГСК донора. Алло-ТГСК позволяет полностью «заменить» кроветворную и иммунную систему пациента донорской, происходит полная «перезагрузка», и организм получает возможность адекватно производить необходимые компоненты крови: лейкоциты, эритроциты и тромбоциты.

Однако введение ГСК донора связано с риском развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Дело в том, что при алло-ТГСК в организм реципиента вводятся в том числе иммунные клетки, основная задача которых — распознавать «свое» и «чужое». Такое распознавание происходит на основании межклеточных взаимодействий: на каждой клетке находится определенный набор молекул, которые подают сигнал иммунитету (Рисунок 1). На сигнал «свое» иммунные клетки в норме не реагируют, тогда как при сигнале «чужое» иммунитет начинает атаковать чужеродные клетки. Именно таким образом иммунитет защищает нас от различных инфекционных агентов: болезнетворные бактерии и клетки нашего организма имеют разный набор поверхностных молекул, благодаря которым наш иммунитет легко их распознает.

Рисунок 1. Взаимодействие иммунных клеток с другими клетками

Однако донорские иммунные клетки (трансплантат) несут на своей поверхности донорский набор поверхностных молекул, из-за чего могут воспринимать организм пациента (хозяина) как нечто чужеродное. Подбору донора для алло-ТГСК всегда уделяется особое внимание^[1], однако полного соответствия наборов поверхностных молекул в большинстве случаев добиться нельзя: для этого необходимо, чтобы донор и реципиент были не просто родственниками, а однояйцевыми близнецами. Поэтому после проведения алло-ТГСК необходимо следить за состоянием пациентов и при необходимости обязательно обращаться к врачу.

У кого развивается РТПХ

РТПХ пока не до конца изучена, исследования в этом направлении продолжаются. Поэтому довольно трудно спрогнозировать, у кого именно она разовьется. В то же время существуют определенные факторы, которые могут повысить риск развития РТПХ^[2]:

низкая степень родства между донором и реципиентом;
неподходящие родственные трансплантаты;
донор и реципиент принадлежат к разным расам и/или полу;
более старший возраст;
очень высокие дозы радио- и химиотерапии перед проведением алло-ТГСК;
инфекционные заболевания.

Какие бывают виды РТПХ

Существует два основных типа РТПХ^[3]:

острая РТПХ: обычно РТПХ считается острой, если она возникает в течение первых 100 дней после проведения алло-ТГСК, однако она может возникать и в более поздние сроки;
хроническая РТПХ: РТПХ, которая возникает позже, чем в течение 100 дней после алло-ТГСК, и имеющая определенные клинические проявления, считается хронической.

Пациент после алло-ТГСК может столкнуться с любой из этих двух форм, с обеими или ни с одной из них. Каждый случай индивидуален.

Как проявляется острая РТПХ

Считается, что наиболее важным фактором развития острой РТПХ является несовпадение поверхностных молекул HLA (человеческий лейкоцитарный антиген) донора и реципиента. Основными органами-мишенями при острой РТПХ являются кожа, желудочно-кишечный тракт и печень^[3,4].

У большинства пациентов первым и наиболее частым клиническим проявлением острой РТПХ является пятнисто-папулезная сыпь^[5], которая первоначально поражает затылок, уши, плечи, ладони и подошвы. Такая сыпь может сопровождаться зудом или болезненностью.

Острая РТПХ часто поражает желудочно-кишечный тракт, что проявляется диареей и болью в животе, но может также проявляться тошнотой, рвотой и анорексией^[6,7]. Поражение печени обычно проявляется у пациентов с кожными и желудочно-кишечными признаками острой РТПХ^[4]. В редких случаях у пациентов наблюдается умеренная или тяжелая РТПХ печени без признаков поражения других органов. При поражении печени у пациента может наблюдаться пожелтение кожи и/или белков глаз.

Реже у пациентов проявляются изменения в других системах органов^[8]:

нарушения кроветворения, атрофия вилочковой железы;
поражения глаз, что может привести к светобоязни и конъюнктивиту;
поражение почек;
вовлечение легких.

Как диагностируют острую РТПХ

Для начала врач проводит оценку общего состояния пациента и опрашивает его. При необходимости могут быть проведены диагностические (например, эндоскопия), а также лабораторные тесты (например оценка уровней печеночных ферментов). В некоторых случаях врачу может понадобиться гистологическое подтверждение острой РТПХ^[3]: при помощи специального оборудования врач возьмет кусочек ткани потенциально пораженного органа и отправит его на исследование.

Как проявляется хроническая РТПХ

Симптомы хронической РТПХ часто весьма разнообразны (Рисунок 2)^[9].

Рисунок 2. Симптомы хронической РТПХ

Как диагностируют хроническую РТПХ

В случае хронической РТПХ врач также ставит диагноз во время осмотра, оценив определенные симптомы и/или оценивая результаты биопсии и лабораторные показатели. В случае хронической РТПХ некоторые симптомы могут быть очень расплывчатыми, что позволяет установить верный диагноз только после исключения других причин.

Список литературы

Donor selection for hematopoietic cell transplantation — UpToDate n.d. https://www.uptodate.com/contents/donor-selection-for-hematopoietic-cell-transplantation (accessed April 28, 2022).
Haematology and Transplant Unit Christie Hospital NHS. Graft Versus Host Disease n.d. https://www.nhs.uk/ipgmedia/Local/The Christie NHS Foundation Trust/assets/GVHD-Whatisgraftversushostdisease.pdf.
Clinical manifestations, diagnosis, and grading of acute graft-versus-host disease — UpToDate n.d. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-grading-of-acute-graft-versus-host-disease#H25782281 (accessed April 28, 2022).
Hiraoka A, Ohashi Y, Okamoto S, Moriyama Y, Nagao T, Kodera Y, et al. Phase III study comparing tacrolimus (FK506) with cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2001;28:181—5. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1703097.
Kitamura K, Asada H, Iida H, Fukumoto T, Kobayashi N, Niizeki H, et al. Relationship among human herpesvirus 6 reactivation, serum interleukin 10 levels, and rash/graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation. J Am Acad Dermatol 2008;58:802—9. https://doi.org/10.1016/J.JAAD.2008.01.005.
Aslanian H, Chander B, Robert M, Cooper D, Proctor D, Seropian S, et al. Prospective evaluation of acute graft-versus-host disease. Dig Dis Sci 2012;57:720—5. https://doi.org/10.1007/S10620-011-1938-X.
Sultan M, Ramprasad J, Jensen MK, Margolis D, Werlin S. Endoscopic diagnosis of pediatric acute gastrointestinal graft-versus-host disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:417—20. https://doi.org/10.1097/MPG.0B013E31825048EB.
Varelias A, Gartlan KH, Kreijveld E, Olver SD, Lor M, Kuns RD, et al. Lung parenchyma-derived IL-6 promotes IL-17A-dependent acute lung injury after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2015;125:2435—44. https://doi.org/10.1182/BLOOD-2014-07-590232.
Graft Versus Host Disease (GvHD): What it is, Symptoms, Treatment n.d. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/10255-graft-vs-host-disease-an-overview-in-bone-marrow-transplant (accessed April 28, 2022).

493471/hema/website/07.22/0