Роль системы комплемента в развитии ПНГ

Система комплемента — это часть иммунной системы организма, которая помогает бороться с инфекциями и выявлять поврежденные клетки².

Основные функции системы комплемента: борьба с инфекциями и выявление поврежденных клеток. Кроме того, она играет важную роль в развитии гемолиза (разрушения эритроцитов), который является ключевым признаком ПНГ³.
В норме клетки крови защищены от воздействия системы комплемента белками на их поверхности³.

Однако у пациентов с ПНГ наблюдается мутация в стволовых клетках. Это означает, что данные белки (CD55 и CD59) на поверхности эритроцитов отсутствуют. В результате система комплемента ошибочно принимает такие эритроциты за «аномальные» клетки и атакует их, что приводит к гемолизу^3,4.

Рисунок 1. Мутация в гене PIGA приводит к отсутствию защитных белков на поверхности эритроцитов

По материалам Brodsky R.A., 2019 г.5
ГФИ — гликозилфосфатидилинозитол; PIGA — фосфатидилинозитол‑гликан класса А;
ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Гемолиз является причиной возникновения основных клинических проявления ПНГ: анемия, повышенный риск тромбообразования, заболевания почек, повышенная утомляемость, общая слабость³.

Активация проксимального и терминального комплексов комплемента при ПНГ

Система комплемента условно разделена на два уровня: проксимальный и терминальный участки. Активация проксимального комплекса комплемента приводит к разрушению эритроцитов в селезенке, печени или костном мозге — так называемому внесосудистому гемолизу, поскольку он происходит вне кровеносных сосудов. Активация терминального комплекса комплемента приводит к разрушению эритроцитов в кровеносных сосудах — так называемому внутрисосудистому гемолизу^6,7.

C3 компонент комплемента — центральный белок в системе. При активации системы комплемента из-за того, что она ошибочно воспринимает ПНГ-клоны эритроцитов за «аномальные клетки», белок C3 расщепляется на два компонента под действием белка, известного как C3-конвертаза. Затем фрагменты C3 запускают каскад реакций^1,6.

Рисунок 2. Активация проксимального и терминального комплексов комплемента и,  как следствие, внесосудистый и внутрисосудистый гемолиз

По материалам Brodsky R.A., 2019 г.5
ГФИ — гликозилфосфатидилинозитол; PIGA — фосфатидилинозитол‑гликан класса А;
ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

На проксимальном участке альтернативного пути системы комплемента:

Фрагменты С3 прикрепляются к незащищенным эритроцитам, маркируя их для разрушения и удаления крупными лейкоцитами, известными как макрофаги, в селезенке, печени или костном мозге (внесосудистый гемолиз)^1,6.

На терминальном участке пути активации системы комплемента:

Фрагменты C3 запускают расщепление белка C5 на два компонента, которые затем способствуют формированию мембраноатакующего комплекса (МАК) — белка, отвечающего за повреждение поверхности эритроцитов и их разрушение (внутрисосудистый гемолиз)^6,7.

У пациентов с ПНГ разрушение эритроцитов, вызванное нерегулируемой активацией системы комплемента, приводит к выделению их компонентов в кровь. К гемокомпонентам относится и гемоглобин — компонент клетки крови, отвечающий за перенос кислорода⁸.

В результате у пациентов с ПНГ снижается уровень гемоглобина, и может развиться анемия⁴. К типичным признакам анемии относятся одышка, усталость и постоянный упадок сил⁹. Существует ряд методов лечения симптомов анемии — от применения пищевых добавок, таких как фолиевая кислота, до переливания эритроцитарной массы¹⁰.

Посмотрите видео о причинах развития ПНГ

Смотреть видео

Ингибиторы С5 и ПНГ

При отсутствии лечения ПНГ может приводить к серьезным осложнениям. Однако лекарственные препараты, ингибирующие систему комплемента, способствуют улучшению продолжительности и качества жизни пациентов с ПНГ^3,8. Кроме того, лечение статистически значимо снижает риск тромбоза, что помогает справиться с наиболее опасным для жизни аспектом ПНГ⁸.

Лечение с применением ингибиторов C5 помогает снизить активность гемолиза, вызванного активацией терминального комплекса комплемента⁸.

Ингибиторы С5 помогают контролировать гемолиз у части пациентов с ПНГ, однако не всегда удается достичь полного контроля внутрисосудистого гемолиза (разрушения эритроцитов в кровеносных сосудах), что в некоторых случаях приводит к прорывному внутрисосудистому гемолизу.

Прорывной внутрисосудистый гемолиз может возникать в периоды сильного стресса, например, при инфекции или хирургическом вмешательстве. Это характеризуется рецидивом внутрисосудистого гемолиза и повторным развитием классических симптомов ПНГ¹¹. Таким пациентам может потребоваться увеличение дозы ингибитора C5¹¹ или смена терапии¹¹.

У части пациентов с ПНГ, получающих ингибиторы С5, также наблюдается внесосудистый гемолиз. Это означает, что у некоторых пациентов сохраняется абсолютная зависимость от трансфузий, несмотря на терапию
ингибитором C5^12,13.

Оптимальный исход лечения ПНГ — контроль внутрисосудистого и внесосудистого немолиза, что ведет к нормализации уровня гемоглобина¹⁴.

У вас сохраняются симптомы ПНГ? Фиксируйте свои симптомы, это поможет в обсуждении заболевания с вашим лечащим врачом.